Misschien ken je ze wel uit een biologieboek: de plaatjes van allerlei diersoorten in een heel vroeg stadium van embryonale ontwikkeling. In dit stadium kun je de verschillende soorten nauwelijks uit elkaar houden: ze lijken allemaal op een kikkervisje. Dit vroege embryonale stadium, ontdekt door de beroemde biologen Von Baer en Haeckel, wordt het fylotypisch stadium genoemd.1 In dit artikel zal ik betogen dat het fylotypisch stadium wel eens van belang zou kunnen zijn voor de ontwikkeling van psychische stoornissen, zoals schizofrenie. Om dit te achterhalen moeten we meer weten van embryonale ontwikkeling en hoe het embryo is geëvolueerd. Welkom in de wondere wereld van de evolutionaire ontwikkelingsbiologie.

De evolutionaire ontwikkelingsbiologie houdt zich bezig met het raakvlak tussen evolutie en ontwikkeling: in hoeverre beïnvloedt individuele ontwikkeling de evolutie van een soort? Laten we voortborduren op het voorbeeld van het fylotypisch stadium. Als we hier goed naar kijken zien we dat er niet of nauwelijks evolutie heeft plaatsgevonden. Dat wil zeggen dat alle gewervelde dieren in dit stadium op elkaar lijken. Evolutionair ontwikkelingsbiologen spitsen bij een dergelijke bevinding meteen de oren: blijkbaar gebeurt er iets tijdens dit stadium, dat verdere evolutie tegenhoudt. Wat kan dit ‘iets’ zijn? Wat gebeurt er tijdens de embryonale ontwikkeling dat ervoor zorgt dat er in het fylotypisch stadium op evolutionaire tijdschaal zo weinig is gebeurd? In andere woorden: waarom is dit stadium zo enorm geconserveerd?

Het fylotypisch stadium is kwetsbaar

Een evolutionair ontwikkelingsbiologe van de Universiteit Leiden met wie ik het afgelopen jaar intensief heb samengewerkt, Frietson Galis, heeft geprobeerd een antwoord te vinden op deze vragen. Zij deed een zoektocht in de vakliteratuur en kwam erachter dat hamsters en ratten die tijdens het fylotypisch stadium een ongezond goedje zoals methanol kregen toegediend, veel vaker overleden dan hamsters en ratten die dit middel voor of na het fylotypisch stadium kregen toegediend. Blijkbaar is dit stadium een kwetsbare fase tijdens de individuele ontwikkeling van het embryo; een negatieve invloed van buitenaf tijdens dit stadium kan grote gevolgen hebben voor verschillende soorten dieren, zoals hamsters en ratten.

Geldt dit ook voor mensen? Met mensen kunnen we geen al te gekke experimenten uithalen, dus moeten we de hypothese dat het fylotypisch stadium (bij mensen van de zestiende tot de veertigste dag na de bevruchting) ook bij hen kwetsbaar is, onderzoeken door middel van spontane afwijkingen die tijdens het fylotypisch stadium ontstaan, zoals polydactylie. Iemand met polydactylie heeft meer vingers of tenen dan normaal. Deze afwijking komt redelijk veel voor; een à twee van de duizend baby’s die worden geboren hebben een extra vinger of teen. Er vinden dus mutaties plaats die leiden tot variatie op dit gebied. 

Door middel van natuurlijke selectie kunnen deze mutaties worden geselecteerd, maar dat gebeurt alleen als ze voordelig zijn voor het individu. Als de mutaties nadelig zijn dan worden ze niet geselecteerd en verdwijnen ze weer. Blijkbaar zijn extra vingers of tenen nadelig, want ze zijn nooit door natuurlijke selectie geselecteerd. Maar waarom eigenlijk niet? Mensen hebben extra vingers misschien niet nodig, maar voor andere diersoorten blijken ze handig te zijn. De mol heeft bijvoorbeeld een extra vinger om beter te kunnen graven. Nadere inspectie laat echter zien dat ondanks het feit dat dit extra aanhangsel de functie van een vinger heeft, het geen echte vinger is, omdat het een heel andere structuur heeft dan de andere vingers. Waarom is een nieuwe structuur geselecteerd en niet simpelweg een extra vinger?

Frietson Galis heeft hierover de volgende hypothese onderzocht. Het is bekend dat het allereerste begin van de embryonale ontwikkeling van ledematen plaatsvindt tijdens het fylotypisch stadium. Uit het onderzoek bij hamsters en ratten weten we dat dit stadium kwetsbaar is. Stel dat tijdens het fylotypisch stadium een mutatie tot expressie komt die leidt tot de ontwikkeling van een extra vinger. De hypothese is dat een mutatie tijdens het fylotypisch stadium effect heeft op allerlei onderdelen van het fenotype. Tijdens het fylotypisch stadium is er intense interactie tussen verschillende onderdelen van cellen. Dat wil zeggen dat een verandering in het ene deel van het embryo invloed heeft op het andere deel. De verwachting is dat een verstoring tíjdens dit stadium invloed heeft op verschillende onderdelen van het embryo, vaak met fatale gevolgen. Een andere verwachting is dat verstoringen vóór en ná het fylotypisch stadium veel minder fatale gevolgen hebben voor het embryo, omdat hier de interacties tussen verschillende onderdelen van het embryo veel minder intens zijn. 

Wat is de evidentie voor deze hypothese? Verschillende onderzoeken laten zien dat polydactylie vaak samengaat met de meest uiteenlopende stoornissen, zowel bij mensen als dieren. Daarnaast is bekend dat bij amfibieën de embryonale ontwikkeling van ledematen pas na het fylotypisch stadium op gang komt. De verwachting is dat bij amfibieën de variatie in ledematen groter is, en uit onderzoek blijkt dat deze verwachting uitkomt.

Samenvattend kunnen we concluderen dat het fylotypisch stadium een buitengewoon kwetsbaar embryonaal stadium is. Foutjes in deze fase hebben vaak zeer grote gevolgen. Dit is de reden waarom de evolutie van deze fase heeft stilgestaan. Als een kleine mutatie invloed heeft op verschillende onderdelen van het lichaam, dan is de kans groot dat een of meerdere onderdelen op een negatieve manier worden beïnvloed. De mogelijke positieve gevolgen van een mutatie worden weggevaagd door de negatieve gevolgen. Geen evolutie dus. 

Schizofrenie als gevolg van de kwetsbaarheid van het fylotypisch stadium

Wat kan dit gegeven betekenen voor de individuele ontwikkeling van psychische stoornissen, zoals schizofrenie? Is het mogelijk dat schizofrenie een gevolg is van een verstoring zeer vroeg tijdens de zwangerschap? Het is heel goed mogelijk dat een mutatie die tot expressie komt tijdens het fylotypisch stadium, ook effect heeft op de individuele ontwikkeling van het brein, met alle gevolgen voor de psyche en het gedrag van de eigenaar. Het is namelijk bekend dat het allereerste begin van de embryonale ontwikkeling van belangrijke onderdelen van het brein, plaatsvindt in het fylotypisch stadium. Bij schizofrenen worden vaak afwijkingen geconstateerd in de ventrikels, de amygdala, de hippocampus en de basale ganglia, allemaal hersenonderdelen die tijdens het stadium ontstaan.

De hypothese hierboven uiteengezet stelt dat er bij mutaties tijdens het fylotypisch stadium vaak verschillende dingen misgaan tijdens de ontwikkeling. Is er evidentie dat bij schizofrenen niet alleen de hersenen afwijkend zijn, maar ook andere onderdelen van het lichaam? Het is bekend dat mensen met het DiGeorge-syndroom, dat samengaat met afwijkingen in het gezicht, klieren en hart, ook vaak schizofrenie ontwikkelen. Hetzelfde geldt voor mensen met het Prader-Willi-syndroom (gekenmerkt door gezichtsafwijkingen, kleine handen en voeten, overgewicht) en de ziekte van Huntington (gekenmerkt door vreemde motoriek, dementie). Veel van de afwijkingen die samengaan met deze ziektes vinden plaats in lichaamsdelen die ontstaan tijdens het fylotypisch stadium.

Daarnaast is bekend dat schizofrenie vaak samengaat met relatief onschuldige afwijkingen zoals flaporen en ver uit elkaar staande ogen. Deze kleine afwijkingen kunnen indicatief zijn voor (soms nog niet ontdekte) grotere afwijkingen, die in hetzelfde stadium zijn ontstaan. Ook is bekend dat schizofrenen vaak andere (ernstige) aandoeningen hebben, zoals hartstoornissen en longziektes, organen die ook ontstaan tijdens het fylotypisch stadium. Eveneens weten we dat negatieve invloeden tijdens het begin van de zwangerschap leiden tot een verhoogd risico op schizofrenie voor het ongeboren kind. Het gaat hier om infecties, zoals griep, rubella (rodehond) en toxoplasmose, maar ook om stress en hongersnood. 

Kortom, er is evidentie voor het idee dat schizofrenie samengaat met afwijkingen van onderdelen van het lichaam die ontstaan tijdens het fylotypisch stadium. Dit zou er op kunnen wijzen dat schizofrenie het gevolg is van mutaties die tot expressie komen tijdens dit stadium en dat die mutaties op verschillende onderdelen van het embryo invloed hebben, waaronder het brein. Voorzichtigheid is geboden, want de evidentie geeft een samenhang aan, geen oorzakelijke verbanden. Oorzakelijke verbanden kunnen alleen worden aangetoond door experimenten en die zijn bij mensen niet verantwoord. Het is lastig om voor deze experimenten uit te wijken naar dieren waarmee wel geëxperimenteerd mag worden, want hoe bepaal je bijvoorbeeld of een rat schizofreen gedrag vertoont? Toch zijn er interessante bevindingen gedaan over schizofrenie met dierenmodellen. Zo is bijvoorbeeld ontdekt dat zwangere muizen die tijdens het fylotypisch stadium werden blootgesteld aan het menselijk griepvirus, later babymuisjes kregen met dezelfde hersenafwijkingen die bij schizofrene mensen worden gevonden. Dit laat zien dat interdisciplinair onderzoek, zoals de samenwerking tussen evolutionair ontwikkelingsbiologen en psychologen, nodig is om de achtergrond van complexe stoornissen als schizofrenie te ontrafelen.